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EGF-Signalweg
Der EGF-Rezeptor (EGFR) ist ein Transmembranprotein, an dessen extrazellulären Teil Epidermale Wachstums Faktoren (Epidermal Growth Factor EGF) binden können. Durch Bildung des Liganden-Rezeptor-Komplexes werden im Inneren der Zelle Signalkaskaden ausgelöst, die für das Überleben der Zelle von Bedeutung sind. Dabei werden sukzessive verschiedene Proteine aktiviert, die letztendlich im Zellkern zu verschiedenen Reaktionen führen (siehe Skizze). Besonders wichtig dabei sind Kinasen, die Phosphorylierungen an Proteinen vornehmen.
Zwei Signalwege sind besonders wichtig: Über die PI3-Kinase wird PIP3 aktiviert, das wiederum über AKT ein antiapoptotisches Signal in der Zelle generiert, die Zelle also zum Überleben anregt. Zum anderen wird über Ras ein Signalweg initiiert, der die DNA-Synthese und Zellteilung fördert. Diese Signale sind für gesunde Zellen essentiell, müssen aber stets reguliert werden, um übermäßiges Zellwachstum zu verhindern.
Bei vielen Krebsarten werden Mutationen in wichtigen zellulären Signalwegen beobachtet. Man spricht bei diesen Mutationen von Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen. Onkogene sind Gene, die in Krebszellen hochreguliert sind, d.h. die durch sie codierten Proteine werden vermehrt hergestellt. Bei Tumorsuppressorgene hingegen wird der Signalweg durch eine verminderte Produktion des codierenden Gens dauerhaft aktiviert.
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Die Bindung von EGF an EGFR führt in gesunden Zellen stets gleichzeitig zu vermehrter Zellteilung und Auslösen antiapoptotischer Signale.
Durch Rückkopplungsmechanismen kann es dazu kommen, dass ein Signalweg trotz Bindung des Liganden an den Rezeptor blockiert wird. Wird z.B. weniger Mek hergestellt, so wird der Ras-Signalweg gehemmt. Solche Vernetzungen zu anderen Signalwegen nennt man Crosstalk.
Eine vermehrte Ausschüttung von EGF führt stets zu vermehrter Zellteilung.
Eine vermehrte EGF-Ausschüttung muss nicht zwangsläufig zu mehr Zellteilung führen. EGF kann auf seinem Weg zu den Zielzellen bereits abgebaut werden. Oder es sind bereits alle EGFRs „besetzt“, sodass eine Sättigung entsteht. Außerdem kann es durch den bereits beschrieben Crosstalk zu einer späteren Hemmung des Signalwegs kommen.
Raf und Mek sind Kinasen.
Kinasen sind Enzyme, die eine Phosphorylierung vornehmen. Raf und Mek gehören zu dieser Enzymklasse.
In Krebszellen ist eine Daueraktivierung des EGF-Signalwegs wahrscheinlich.
Krebszellen zeichnen sich durch eine hohe und unkontrollierte Zellproliferation aus. Durch Daueraktivierung des EGFR oder der folgenden Signalwege wird dies gefördert.
Ras und der EGFR sind Onkogene.
In Krebszellen wird Ras oft vermehrt exprimiert und so die Zellproliferation gefördert. Mehr EGFR bedeutet auch mehr Sensibilität für EGF und damit mehr antiapoptotische und Zellteilung-fördernde Signale in der Zelle.
PTEN ist ein Onkogen.
PTEN ist ein negativer Regulator des AKT-Signalwegs. Es fördert die Deaktivierung von PIP3 zu PIP2. Es ist daher als Tumorsuppressorgen zu bezeichnen. In vielen Krebszellen ist es vermindert vorhanden.
Ein Krebs-Medikament, das den EGFR blockiert verhindert in jedem Fall die unkontrollierte Zellproliferation.
Die Idee, den EGFR zu blockieren, damit die unkontrollierte Zellproliferation gestoppt wird, ist zwar vom Ansatz her sehr gut, da dadurch der Signalweg an sich blockiert wird. Allerdings muss beachtet werden, dass es auch an weiter unten gelegenen Stellen der Signalwege zu Mutationen kommen kann, die eine Daueraktivierung (beispielsweise von Ras) selbst ohne EGF-Signal ermöglichen. Krebsmedikamente greifen daher oft an verschiedenen Stellen von Signalwegen ein.
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