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EGF-Signalweg (Biochemie)
Zelluläre Signalwege leiten äußere Reize mittels Enzymen und Botenstoffen in das Zellinnere weiter, wodurch eine Vielzahl von Prozessen ausgelöst und reguliert werden kann. Einer dieser Signalwege wird vom epidermalen Wachstumsfaktor (engl. Epidermal Growth Factor – EGF) ausgelöst, welcher an den extrazellulären Teil des EGF-Rezeptors (EGFR), einem Transmembranprotein, bindet. Durch Bildung des Liganden-Rezeptor-Komplexes werden im Inneren der Zelle Signalkaskaden ausgelöst, die für das Überleben der Zelle von Bedeutung sind. Dabei werden sukzessive verschiedene Proteine aktiviert, die letztendlich im Zellkern zu unterschiedlichen Reaktionen führen (siehe Grafik). Besonders wichtig sind dabei verschiedene Kinasen, also Enzyme, welche Phosphorylierungen an Proteinen vornehmen.
Durch die Bindung von EGF an den EGFR werden zwei wichtige Signalkaskaden ausgelöst: Über die PI3-Kinase wird das Membranlipid PIP3 aktiviert, das wiederum über das Protein AKT ein anti-apoptotisches Signal in der Zelle generiert, welches den programmierten Zelltod verhindert und die Zelle somit zum Überleben anregt. Zum anderen wird über das Protein Ras ein Signalweg initiiert, der die DNA-Synthese und Zellteilung fördert. Diese Signale sind für gesunde Zellen essentiell, müssen aber stets genau reguliert werden, um übermäßiges Zellwachstum und somit eine Tumorbildung zu verhindern.
Bei vielen Krebsarten werden Mutationen in wichtigen zellulären Signalwegen beobachtet. Man unterscheidet bei den von diesen Mutationen betroffenen Genen zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen. Onkogene sind Gene, welche in Krebszellen hochreguliert sind, wodurch die durch sie codierten Proteine vermehrt hergestellt werden und das Überleben der Zelle, die Zellproliferation, fördern. Dies kann dazu führen, dass das normale Wachstumsverhalten der Zelle in ungebremstes Tumorwachstum übergeht.
Bei Tumorsuppressorgenen handelt es sich hingegen um Gene, welche Proteine codieren, die den Zellzyklus kontrollieren oder den programmierten Zelltod, die Apoptose, auslösen. Bei Mutationen in Tumorsuppressorgenen wird die Produktion dieser Proteine vermindert, wodurch geschädigte Zellen sich unkontrolliert teilen können und die Wahrscheinlichkeit einer Tumorbildung steigt.
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Die Bindung von EGF an den EGFR führt in gesunden Zellen zu verminderter Zellteilung und zur Auslösung apoptotischer Signale.
In der Regel führt die Bindung von EGF an den EGFR zur Zellproliferation und zur Auslösung anti-apoptotischer Signale. Allerdings kann es durch Rückkopplungsmechanismen dazu kommen, dass ein Signalweg trotz Bindung des Liganden an den Rezeptor blockiert wird. Wird z.B. weniger Mek hergestellt, so wird der Ras-Signalweg gehemmt. Solche Vernetzungen zu anderen Signalwegen nennt man Crosstalk.
Eine vermehrte Ausschüttung von EGF führt ausnahmslos zur Tumorbildung.
Eine vermehrte EGF-Ausschüttung führt nicht zwangsläufig zur Tumorbildung. EGF kann auf seinem Weg zu den Zielzellen bereits abgebaut werden. Oder es sind bereits alle EGFRs „besetzt“, sodass eine Sättigung entsteht. Außerdem kann es durch Crosstalk zwischen Signalwegen zu einer späteren Hemmung des Signals kommen.
Raf und Mek sind Kinasen.
Kinasen sind Enzyme, die eine Phosphorylierung vornehmen. Raf und Mek gehören zu dieser Enzymklasse.
In Krebszellen ist eine Daueraktivierung des EGF-Signalwegs wahrscheinlich.
Krebszellen zeichnen sich durch eine hohe und unkontrollierte Zellproliferation aus. Durch Daueraktivierung des EGFR oder der folgenden Signalwege wird dies gefördert.
Bei den Genen, welche für Ras und den EGFR codieren, handelt es sich um Tumorsuppressorgene.
In Krebszellen wird Ras oft vermehrt exprimiert und so die Zellproliferation gefördert. Mehr EGFR bedeutet auch mehr Sensibilität für EGF und damit mehr anti-apoptotische und Zellteilung-fördernde Signale in der Zelle. Aus diesem Grunde bezeichnet man mutierte Ras- und EGFR-Gene als Onkogene.
Das für PTEN codierende Gen wird im mutierten Zustand als Onkogen bezeichnet.
PTEN ist ein negativer Regulator des AKT-Signalwegs. Es fördert die Deaktivierung von PIP3 zu PIP2. Das für PTEN codierende Gen ist daher als Tumorsuppressorgen zu bezeichnen. In vielen Krebszellen ist es vermindert vorhanden.
Ein Krebs-Medikament, das den EGFR blockiert, könnte dazu beitragen die unkontrollierte Zellproliferation zu verhindern.
Die Idee, den EGFR zu blockieren, damit die unkontrollierte Zellproliferation gestoppt wird, ist ein richtiger Ansatz, da dadurch der Signalweg an sich blockiert wird. Allerdings muss beachtet werden, dass es auch an weiter unten gelegenen Stellen der Signalwege zu Mutationen kommen kann, die eine Daueraktivierung (beispielsweise von Ras) selbst ohne EGF-Signal ermöglichen. Krebsmedikamente greifen daher oft an verschiedenen Stellen von Signalwegen ein.
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